前列腺癌是全球男性中常见的恶性肿瘤之一，而且我国近50%的前列腺癌患者初诊即为晚期[1]。上一期我们回顾了前列腺癌抗雄治疗发展之路，前列腺癌的生长大多依赖于雄激素受体，单纯雄激素剥夺治疗（ADT）治疗后疾病进展快，一代AR拮抗剂对受体亲和力低、抗突变能力差，随后问世的二代AR拮抗剂提高了有效性，但在中枢神经系统安全性上表现略显不佳[2,3]。世界上有没有完美的小分子药物呢？或许有，但绝不可能一击命中。 AR配体结合域结构示意图[3] 勇攀高峰，分子结构优化之路
2009年，Dr. Sawyers和Dr. Jung领导的研究团队在《Science》杂志上发表了一篇文章，详细揭示了恩扎卢胺的发现过程[4]。
首先，他们使用了非甾体激动剂RU59063（图1）作为起始化合物，并对其进行了结构调整，将其转化为拮抗剂[3,4]。接着，团队测试了近200个结构优化方案，最终确定了MDV3100和RD162作为候选化合物[4]。鉴于MDV3100的良好药理特性，研究团队选择了它进行临床试验，并最终成功研发出恩扎卢胺（图1）。同在2012年，Dr. Sawyers联合Dr. Jung团队又通过进一步结构优化获得了另一种新的小分子，名为ARN-509，即阿帕他胺（图1）。
图1 AR激动剂与AR拮抗剂代表
也是在2012年，中国恒瑞医药的科学家看到了进一步寻找完美小分子的机遇，瑞维鲁胺正式立项[5]。恒瑞医药全球研发总裁张连山博士评述：“恒瑞在瑞维鲁胺立项的时候，主要有两个愿景。第一，我们希望开发出中枢神经安全性更高的药物；第二，我们希望提高前列腺癌创新药在中国的可及性和可负担性。”
恒瑞医药的科学家们以MDV3100为先导化合物，制定了几项重要的结构优化目标：第一，要最大程度降低药物的血脑屏障通透性，尽可能避免中枢神经毒性；第二，要进一步优化药物的药代动力学（PK）特征；第三，要尽可能提升小分子的成药性。
在药物设计之初，研究团队发现，恩扎卢胺在动物体内主要经氧化、脱甲基及水解反应代谢，而其代谢物和原型药物活性相当。进一步发现，MDV3100脱甲基和水解代谢反应的位点主要在分子末端的N-甲基酰胺基团上（图2）。这意味着，这个尾链片段允许有较大的改动，在不影响药物活性的情况下，还可以减少临床上的活性代谢物，简化后续的研究。
不仅如此，研究团队增强了分子的极性，降低了药物的血脑屏障通透性，以进一步降低药物的中枢神经系统副作用，这也是瑞维鲁胺立项之初最重要的目标之一。
图2 先导化合物结构分析（恒瑞医药供图）
在以上发现的基础上，恒瑞医药研究团队先后分别对先导分子左侧疏水性基团、中心母核片段和右侧尾链片段进行了优化，将修饰与优化的重点放在右侧N-甲基苯甲酰胺基团上。
首先，去掉先导化合物尾链的N-甲基酰胺基团，然后引入代谢稳定的杂环氧基，得到第1个候选化合物（图3）。这款化合物的体外活性与恩扎卢胺接近，但遗憾的是，其疏水性常数（clogP）较高，hERG钾通道抑制作用较强，而且大鼠口服吸收较差，因此没有对其继续进行评估。
需要说明的是，clogP高代表着化合物的亲脂性高，往往导致低水相溶解度和口服吸收利用度差；hERG钾通道实验是临床前识别小分子药物致心律失常潜在风险的必备实验，hERG抑制性高代表药物更容易引发心脏毒性[6,7]。
图3 候选化合物1（恒瑞医药供图）
接下来进入第二轮优化。在第1个候选化合物的杂环氧基上引入羟基取代基，得到了第2个候选化合物（图4）。这款化合物体外活性略优于恩扎卢胺。与候选化合物1相比，分子极性增加，clogP降低，hERG钾通道抑制作用也大大降低，同时大鼠口服吸收利用度也有了大幅提升。然而美中不足的是，这款化合物结构较为复杂，分子中含有两个手性中心，合成难度高，在药物的可开发性上不是很优异。
图4 候选化合物2（恒瑞医药供图）
柳暗花明，瑞维鲁胺的诞生
接着进一步优化，研究人员将第2个候选化合物的杂环基开环，得到了最终的化合物SHR3680，即瑞维鲁胺（图5）。瑞维鲁胺体外拮抗活性略优于恩扎卢胺，也没有AR激动活性，hERG抑制也进一步下降。
图5 瑞维鲁胺分子结构（恒瑞医药供图）
更重要的是，瑞维鲁胺在小鼠脑组织中药物浓度与血药浓度比值远低于恩扎卢胺（MDV 3100：0.607-0.773，SHR3680：0.159-0.198）（图6）[8]，且对与γ-氨基丁酸a型受体（GABA-a）的拮抗作用弱，因此诱导癫痫发作的可能性更小。最后，瑞维鲁胺仅有一个手性中心，其手性原料简单易得，药物可开发性更强。
图6 小鼠用药后脑组织中药物浓度与血药浓度比值
回顾整个分子结构的优化过程就会发现，双羟基的引入非常巧妙地达成了设计之初的几个目标。首先，双羟基的引入，使各主要作用基团相互作用基本保留，叔醇羟基和靶点Leu-880形成额外的氢键作用，体外活性略优；从安全角度出发，引入双羟基的基团，会增大分子极性，提高水溶性，降低血脑屏障的通透能力，从而降低癫痫及其他中枢神经系统副作用的风险；同时，增大极性有利于改善hERG抑制性，降低心血管风险。
其次，从药物代谢位点出发，改变代谢位点，减少其代谢清除，提高了同剂量条件下原型药物的暴露水平；同时，水溶性的增加，也提高了药物暴露水平，更适合开发普通制剂；原料易得，合成简单。
成功之始，瑞维鲁胺PK数据优异
瑞维鲁胺优异的理化和生化特性，也体现在了最终的药代动力学（PK）数据上。恩扎卢胺、阿帕他胺以及达罗他胺三款药物的批准剂量分别为160 mg qd，240 mg qd和600 mg bid，瑞维鲁胺的临床推荐剂量为240 mg qd。在稳态下，瑞维鲁胺的药物体内总暴露量曲线下面积（AUC）为649 μg*h/mL[8]，恩扎卢胺为321.5 μg*h/mL[9,10]，阿帕他胺为100 μg*h/mL[11,12]，达罗他胺为52.8 μg*h/mL（表1）[13,14]。可见，在临床剂量下，瑞维鲁胺具有很高的药物暴露水平。
表1 二代AR拮抗剂临床药代动力学数据
瑞维鲁胺的药物消除半衰期为4天，恩扎卢胺、阿帕他胺和达罗他胺的药物消除半衰期分别为5.8天、3天、以及20小时（表1）[8,10,12,14]。可以看出达罗他胺半衰期相对较短，再加上其空腹口服生物利用度仅为30%（和食物同服能提高2-2.5倍），因此需要较高的剂量和更频繁的给药次数[14]。
临床实证，瑞维鲁胺终修成正果
经过这一系列的优化，瑞维鲁胺成功改善了中枢神经系统安全性。瑞维鲁胺I/II期研究（NCT02691975）共计纳入患者197例，接受瑞维鲁胺治疗后无一例患者报告任何级别的癫痫发作，精妙的药物设计转化成了可见的临床获益[8]。
2018年6月，瑞维鲁胺启动首个III期CHART（NCT03520478）研究，CHART研究是一项多中心、随机、开放、主动控制的III期临床研究，所有受试者均为在初诊时即为激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。与其他同类关键研究相比，CHART研究设计有三点不同[15,16]：
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研究仅纳入高瘤负荷患者人群，因为这部分患者预后更差，对新治疗的需求也更高
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研究设比卡鲁胺为对照组而非安慰剂，这是因为，在研究启动时比卡鲁胺是国内临床广泛使用的标准治疗药物之一
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研究入组患者中90%以上为中国患者，为瑞维鲁胺中国临床应用提供更坚实的证据
2022年，CHART研究结果正式发表于《The Lancet Oncology》（IF：51.1）杂志上[15]。截至2022年2月28日，预先计划的总生存期（OS）的中期分析表明（中位随访时间为29.3个月），与比卡鲁胺组相比，瑞维鲁胺组死亡风险降低42%（NR vs. NR；HR=0.58，95%CI 0.44~0.77；P=0.0001）（图7）[15]。
图7 OS中期分析时IRC评估的OS
同时，IRC评估的rPFS数据更新，与比卡鲁胺组相比，瑞维鲁胺组患者发生影像学进展或死亡风险降低54%（NR vs. 23.5个月，HR=0.46，95%Cl 0.36-0.60）（图8）[15]。
图8 OS中期分析时IRC评估的rPFS
在安全性方面，两组总体上不良事件发生率相近。仅1.5%和2.8%的患者由于不良反应而分别导致永久停药和下调剂量，远低于同类药历史数据。瑞维鲁胺包括乏力和皮疹在内的严重AE发生率较其他二代AR抑制剂更低。更重要的是，瑞维鲁胺治疗组患者无任何级别的癫痫发生[15]。
基于以上研究结果，瑞维鲁胺于2022年6月获国家药监局批准上市，并于2023年1月正式纳入国家医保药品目录。
小结
CHART研究作为国产原研药物用于mHSPC的III期试验，证明了相较于经典方案接受瑞维鲁胺联合ADT治疗的患者生存时间更长、药物安全性更高、患者生活质量更高，在晚期前列腺癌治疗领域有了全新的“中国方案”。新版国家药品目录执行后，瑞维鲁胺可及性和可负担性大大提高，惠及更多中国前列腺癌患者。
参考文献：
1. 尤睿健, 等. 泌尿外科杂志(电子版). 2022, 14(04): 15-19.
2. 刘家舟, 等. 现代泌尿外科杂志. 2022, 27(03): 268-272+274.
3. Gim H J, et al. Scientific Reports. 2021, 11(1): 15887.
4. Tran C, et al. Science. 2009, 324(5928): 787-790.
5. 新华报业网. 恒瑞医药自主研发新型AR抑制剂瑞维鲁胺（艾瑞恩®）全国上市会成功举办 2022 [updated 2022/08/21; cited 2023 15 Aug]. Available from: https://www.xhby.net/jr/tt/202208/t20220821_7666697.shtml.
